第二，在原料藥領(lǐng)域，是否實(shí)行“藥品上市許可持有人制度”？藥品上市許可持有人制度是我國藥品管理的基本制度。“原料藥”不屬于“藥品”，不實(shí)行“藥品上市許可持有人制度”在情在理�！八幤飞鲜性S可持有人制度”已探索幾年了，這一制度的核心是藥品上市許可持有人對(duì)藥品全生命周期依法承擔(dān)“管理”責(zé)任。
“藥品上市許可持有人制度”與原有的藥品管理制度相較，主要是持有人依法放開、委托生產(chǎn)依法放開、注冊(cè)證書轉(zhuǎn)讓依法放開等。所以，有人追問：如果在原來的藥品管理制度上增加注冊(cè)申請(qǐng)人放開、委托生產(chǎn)放開，注冊(cè)證書轉(zhuǎn)讓放開等規(guī)定，原來的制度是不是就等于或者近于“藥品上市許可持有人制度”了？也就是說，在“原料藥”領(lǐng)域，不采用“藥品上市許可持有人制度”的形式，而采用“可以委托生產(chǎn)”的方式，是不是也能與“藥品上市許可持有人制度”達(dá)到“異曲同工”“形異神似”的效果呢？在“原料藥”領(lǐng)域，是否允許“委托生產(chǎn)”呢？筆者認(rèn)為，“委托生產(chǎn)”是現(xiàn)代生產(chǎn)方式之一，其與風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生有一定的關(guān)系，但不等于“委托生產(chǎn)”就一定會(huì)放大風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)鍵在于對(duì)“委托生產(chǎn)”如何管理。在“原料藥”領(lǐng)域，不應(yīng)拒絕“委托生產(chǎn)”。
第三，對(duì)“原料藥”是否實(shí)行“再注冊(cè)制度”？行政許可制度包括許可機(jī)關(guān)、許可事項(xiàng)、許可程序、申報(bào)材料、許可期限、許可效力等。由于“原料藥”實(shí)行許可制度，人們追問原料藥是否存在有效期限以及是否需要再注冊(cè)，則是自然的邏輯思維。新《藥品注冊(cè)管理辦法》第十二條規(guī)定：“藥品注冊(cè)證書有效期為五年，藥品注冊(cè)證書有效期內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，并在有效期屆滿前六個(gè)月申請(qǐng)藥品再注冊(cè)”。
國家藥監(jiān)局4月30日發(fā)布的《化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理規(guī)定》（征求意見稿）第稿）第二十六條規(guī)定：“登記人應(yīng)當(dāng)在《化學(xué)原料藥批準(zhǔn)通知書》有效期屆滿前6個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)。境內(nèi)生產(chǎn)化學(xué)原料藥的再注冊(cè)由登記人向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出，境外生產(chǎn)化學(xué)原料藥的再注冊(cè)由登記人向藥品審評(píng)中心提出�；瘜W(xué)原料藥再注冊(cè)獲得批準(zhǔn)后，應(yīng)5日內(nèi)在原輔包登記平臺(tái)進(jìn)行信息更新”。筆者認(rèn)為，“原料藥”不是“藥品”，可以不設(shè)立“有效期限”，不實(shí)行“再注冊(cè)制度”。因?yàn)樵纤幧a(chǎn)企業(yè)只要“按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求”，原料藥的質(zhì)量就能得到保證。可以通過加強(qiáng)原料藥檢查來強(qiáng)化企業(yè)的原料藥質(zhì)量管理。
關(guān)于原料藥的生產(chǎn)管理
2020年1月22日發(fā)布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對(duì)“原料藥”的生產(chǎn)許可、執(zhí)行質(zhì)量管理規(guī)范、委托生產(chǎn)、接受檢查等做出了相關(guān)規(guī)定：
一是原料藥企業(yè)實(shí)行生產(chǎn)許可。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三章“生產(chǎn)許可”第七條規(guī)定：“從事制劑、原料藥、中藥飲片生產(chǎn)活動(dòng)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)按照本辦法和國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的申報(bào)資料要求，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出申請(qǐng)”。
二是原料藥企業(yè)執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（原料藥質(zhì)量管理規(guī)范）。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三條第五款規(guī)定：“原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過程持續(xù)符合法定要求”。第三十三條規(guī)定：“經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)遵守國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)要求，確保質(zhì)量保證體系持續(xù)合規(guī)，接受藥品上市許可持有人的質(zhì)量審核，……”
三是不得委托生產(chǎn)。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第四十二條第四款規(guī)定：“經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)”。
四是賦予統(tǒng)一編碼。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第七十四條第二款規(guī)定：“經(jīng)批準(zhǔn)或者關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥、輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)場(chǎng)地、境外生產(chǎn)場(chǎng)地一并賦予統(tǒng)一編碼”。
五是接受監(jiān)管部門檢查。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三十三條規(guī)定：“經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)……，接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查或者延伸檢查”。
新《藥品管理法》對(duì)“原料藥”的生產(chǎn)沒有明確做出規(guī)定。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》做出了具體規(guī)定。這里有幾個(gè)問題需要進(jìn)一步確定：
一是執(zhí)行藥品質(zhì)量管理規(guī)范的要求。過去，“原料藥”屬于“藥品”范疇，“原料藥”執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范順理成章�！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄2規(guī)定了“原料藥”。新《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》施行后，應(yīng)當(dāng)制定獨(dú)立的《原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。
二是原料藥企業(yè)是否可以委托生產(chǎn)。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定，“經(jīng)批準(zhǔn)或者通過關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)”。這一規(guī)定與國際慣例不符，需要深入研究。從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度看，原料藥企業(yè)委托生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)一般不會(huì)高于疫苗的委托生產(chǎn)。
關(guān)于原料藥的經(jīng)營管理
新《藥品管理法》對(duì)原料藥經(jīng)營管理沒有做出規(guī)定。新《藥品管理法》施行前，由于原料藥的管理屬于藥品管理的，原料藥的銷售需要取得藥品經(jīng)營許可證，且需要執(zhí)行藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范。
目前，新《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法》尚未出臺(tái)。關(guān)于原料藥的經(jīng)營是否繼續(xù)沿用原有管理制度，存在不同認(rèn)識(shí)。有的主張繼續(xù)執(zhí)行經(jīng)營許可制度，有的主張取消經(jīng)營許可制度。筆者認(rèn)為，設(shè)立、保留或者廢止一項(xiàng)制度，應(yīng)當(dāng)充分論證其必要性和合理性。制度的設(shè)計(jì)要體現(xiàn)藥品安全“四個(gè)最嚴(yán)”的要求，便于對(duì)藥品全生命周期監(jiān)管。建議建立獨(dú)立的原料藥經(jīng)營許可制度，并確立符合原料藥特點(diǎn)的經(jīng)營管理制度。這樣有利于對(duì)原料藥進(jìn)行追溯管理。
關(guān)于原料藥的使用管理
原料藥的使用不同于藥品的使用。嚴(yán)格說來，原料藥的使用屬于藥品生產(chǎn)的范疇。新《藥品管理法》關(guān)于原料藥的使用，主要有兩項(xiàng)規(guī)定：“禁止使用未按照規(guī)定審評(píng)、審批的原料藥、包裝材料和容器生產(chǎn)藥品”，依法查處“使用未經(jīng)審評(píng)審批的原料藥生產(chǎn)藥品”。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第三十二條規(guī)定：“從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)對(duì)使用的原料藥、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等相關(guān)物料供應(yīng)商或者生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行審核，保證購進(jìn)、使用符合法規(guī)要求”。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品原料采購制度和原料藥使用管理制度。
關(guān)于原料藥的法律責(zé)任
原料藥法律責(zé)任制度的設(shè)計(jì)，取決于原料藥研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、進(jìn)口環(huán)節(jié)有關(guān)各項(xiàng)義務(wù)的設(shè)定。新《藥品管理法》僅在第一百二十四條對(duì)“使用未經(jīng)審評(píng)審批的原料藥生產(chǎn)藥品”的法律責(zé)任做出了規(guī)定。新《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》規(guī)定了有關(guān)原料藥企業(yè)的相關(guān)義務(wù)，但對(duì)未履行相關(guān)義務(wù)如何處罰，沒有作出具體規(guī)定。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)未按照核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、未嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、委托他人生產(chǎn)、拒絕接受藥品上市許可持有人的質(zhì)量審核、拒絕接受藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查或者延伸檢查，目前均沒有明確的法律責(zé)任約束。下一步，應(yīng)當(dāng)在《藥品管理法實(shí)施條例》及其配套制度中予以補(bǔ)充完善。
近期，國家藥監(jiān)局發(fā)布《化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批管理規(guī)定》（征求意見稿），擬統(tǒng)一規(guī)范化學(xué)原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)審批，意義重大。建議在此基礎(chǔ)上，制定《藥品相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)督管理辦法》，將藥品相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用等做出全面系統(tǒng)的規(guī)定，為保障藥品質(zhì)量安全作出新貢獻(xiàn)。
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