5月31日，備受關(guān)注的恒瑞醫(yī)藥PD-1終于正式拿到新藥注冊批件，國內(nèi)PD-1賽道又增一個注射用卡瑞利珠單抗（商品名：艾立妥），適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。國產(chǎn)PD-1第一梯隊僅剩百濟(jì)神州的還未上市。
但百濟(jì)神州在PD-1第二個適應(yīng)癥上市申請方面走得較快。近日百濟(jì)神州PD-1繼經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之后第二個適應(yīng)癥--治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的上市申請獲得受理。
根據(jù)恒瑞公告披露，截至目前，其PD-1產(chǎn)品項目已投入研發(fā)費用約為5億元人民幣。而此前據(jù)君實生物向E藥經(jīng)理人透露，截至獲批，君實在PD-1上累計研發(fā)投入為7億元。
無疑，隨著臨床試驗的推進(jìn)、更多適應(yīng)癥的拓展，各家企業(yè)在PD-1上的研發(fā)投入都還將持續(xù)，未來市場的比拼更加多元化。近期，中信建投證券分析了不同企業(yè)科研投入結(jié)構(gòu)的差異，是自主研發(fā)還是引進(jìn)合作為主？是放眼海外還是立足本土？正在重點推進(jìn)的品種是什么？這些數(shù)據(jù)可以精準(zhǔn)反映不同公司的研發(fā)戰(zhàn)略與模式差異，也能從中分析不同企業(yè)未來的競爭力所在。
研發(fā)費用去哪了？
行業(yè)整體研發(fā)投入正在持續(xù)上升，研發(fā)費用同比增速從2015年的17.08%提升到2018年的26.08%。分企業(yè)類型來看，研發(fā)費用增速比較為：新型Biotech公司>創(chuàng)新型龍頭制藥企業(yè)>行業(yè)平均水平。這與行業(yè)分化趨勢貼合。
Biotech公司中，百濟(jì)神州2018年以46.6億元投入遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過第二名信達(dá)生物，但基石藥業(yè)以298.33%的增長率表現(xiàn)突出。傳統(tǒng)制藥企業(yè)中，恒瑞、復(fù)星、中國生物制藥的研發(fā)投入位列前三甲，分別為26.7億元、25.07億元、20.91億元，但石藥集團(tuán)以103.56%的增長率成為潛力股。
大量的研發(fā)投入分別去哪了？研發(fā)費用流向一般為研發(fā)人員數(shù)量和薪酬的提升、重要品種臨床方案設(shè)計和臨床試驗實施，一些中小型Biotech公司還包括研發(fā)外包費用和品種license-in的授權(quán)費用。
從恒瑞2018年研發(fā)開支構(gòu)成來看，占比最高的項目是臨床設(shè)計試驗費用及直接投入費用，分別占研發(fā)提升總額的48.34%和30.7%。另外，薪酬增長率為19.54%的同時股權(quán)激勵費用增長率為692.29%，說明恒瑞著重使用股權(quán)激勵策略調(diào)動核心員工積極性。這樣的研發(fā)投入結(jié)構(gòu)也能看出恒瑞醫(yī)藥堅持自主研發(fā)模式為主。
分品種來看，2018年恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入比例最高的品種是SHR1210（即PD-1），目前正在進(jìn)行8個Ⅲ期臨床試驗，同時開展了多個二期臨床試驗。
百濟(jì)神州占比最高的項目是臨床階段項目的外部成本及內(nèi)部研發(fā)開支費用，主要是相應(yīng)藥物臨床試驗數(shù)目增多，員工薪酬、股權(quán)激勵費用增加所致。此外，與2017年相比，非臨床階段項目的外部成本曾都較大，主要是推進(jìn)臨床前候選藥物逐漸進(jìn)入臨床階段。這說明百濟(jì)神州在研管線豐厚。
值得注意的是，百濟(jì)神州高研發(fā)投入背后隱含的是國際化戰(zhàn)略。根據(jù)中信建投統(tǒng)計，近兩年百濟(jì)神州在海外開展臨床試驗數(shù)目增長最多，2018年在北美開展了10個臨床試驗，同時在澳洲、歐洲、日本均有開展多中心臨床。臨床試驗數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、君實生物。這也不難理解百濟(jì)神州高額的研發(fā)投入增長，因為北美、歐洲等地區(qū)的臨床試驗成本遠(yuǎn)比中國要高。
近期百濟(jì)神州吳曉濱接受媒體采訪時提到，今后三年要在中國和世界各地遞交20余個新藥上市申請，平均每個月或一個半月一個，頻率相當(dāng)高。
來源：中信建投證券研究
信達(dá)生物研發(fā)費用增長占比最高的項目為外包費用及授權(quán)費用，分別占提升總額的31.35%和41.33%。主要原因是開展的臨床試驗數(shù)目增長引起研發(fā)外包活動增加，以及與Incyte簽訂一些產(chǎn)品的授權(quán)費用。對于信達(dá)來說，外部合作是重要的研發(fā)模式。
研發(fā)人員絕對數(shù)目的增長也是研發(fā)支出的重要一環(huán)。近兩年恒瑞、復(fù)星、君實、貝達(dá)等研發(fā)人員數(shù)目都有明顯提升。2018年，復(fù)星醫(yī)藥研發(fā)人員絕對數(shù)目最多，達(dá)4464人，恒瑞增速最快，增加43.79%達(dá)到3116人。君實生物研發(fā)人員占總員工的比例最高，237人占總員工數(shù)量的39.5%。
而Biotech企業(yè)中，百濟(jì)神州、貝達(dá)、君實2018年臨床醫(yī)學(xué)人員增長均超過100%。君實的臨床開發(fā)人員增加了好幾倍。隨著研發(fā)推進(jìn)，藥企對于臨床試驗需求越來越高。
差異化競爭
無論是PD-1還是其他創(chuàng)新藥，隨著競爭加劇，未來差異化競爭都是企業(yè)必須考量的方向。
同為在PD-1領(lǐng)域競爭，恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)神州、君實生物就選擇了差異化道路。
恒瑞醫(yī)藥在大適應(yīng)癥和聯(lián)用上全面領(lǐng)先。其中非小細(xì)胞肺癌一線單藥處于臨床Ⅲ期、非小細(xì)胞肺癌二線單藥/聯(lián)用阿帕替尼方案處于臨床Ⅱ期，EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌二線單藥/聯(lián)用阿帕替尼方案處于臨床Ⅱ期。肝癌也是恒瑞醫(yī)藥布局較多的適應(yīng)癥，其中肝癌一線聯(lián)用阿帕替尼處于臨床Ⅲ期，肝癌二線聯(lián)合阿帕替尼/化療處于臨床Ⅱ期，肝癌輔助聯(lián)合TACE處于臨床I期，除此之外，胃癌、食管癌均處于臨床Ⅲ期。在中國目前支付能力弱、定價不高的情況下，創(chuàng)新藥企進(jìn)入大領(lǐng)域大病種仍然是性價比更高的選擇。
百濟(jì)神州率先布局PD-1耐藥及國際多中心臨床。百濟(jì)神州國際多中心臨床有非小細(xì)胞肺癌（臨床Ⅲ期）、肝癌一線（臨床Ⅲ期）、食管癌一線/二線（臨床Ⅲ期）、胃癌一線（臨床Ⅲ期）、III期非小細(xì)胞肺癌（臨床Ⅲ期）、肝癌二線/三線（臨床Ⅱ期）、復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤（臨床Ⅱ期），在國際化臨床上進(jìn)度領(lǐng)先。同時，公司率先布局PD-1耐藥方案，聯(lián)合Sitravatinib，適應(yīng)癥為肝癌、胃癌，目前處于臨床I期。
信達(dá)生物重點布局肺癌等大適應(yīng)癥。非小細(xì)胞肺癌一線及二線均處于臨床Ⅲ期，EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌二線采用聯(lián)合貝伐單抗/化療方案，處于臨床Ⅲ期。此外，胃癌、食管癌、鼻咽癌均處于臨床III期，肝癌新輔助處于臨床Ⅲ期。信達(dá)生物聯(lián)用方案以聯(lián)用化療為主，靶向藥聯(lián)用較少。
君實生物差異化適應(yīng)癥及充分的外部合作。君實生物在肝癌輔助、肝癌新輔助、尿路上皮癌、鼻咽癌、三陰乳腺癌上臨床進(jìn)度領(lǐng)先，與其他國產(chǎn)龍頭形成差異化競爭。此外，公司外部合作聯(lián)用方案較多，與貝達(dá)藥業(yè)CM082聯(lián)合用于肺癌一線、黑色素瘤，與澤璟生物多納菲尼聯(lián)合用于肝癌、與石藥集團(tuán)白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于乳腺癌、與輝瑞制藥阿昔替尼聯(lián)合用于黑色素瘤，與和記黃埔索凡替尼聯(lián)合用于多種實體瘤。
雖然國內(nèi)新藥研發(fā)進(jìn)度較國際落后，但由于新興領(lǐng)域或者技術(shù)方面起步差異不大，仍存在彎道超車的可能性。一些頭部創(chuàng)新公司已經(jīng)率先由me-too進(jìn)入me—better或fast-follow階段。如在免疫治療領(lǐng)域，PD-1、CAR-T等領(lǐng)域，未被驗證的全新靶點已經(jīng)有國內(nèi)企業(yè)進(jìn)行fast-follow戰(zhàn)略布局。
百濟(jì)神州的澤布替尼預(yù)計將成為全球繼伊布替尼和acalabrutinib之后第三個商業(yè)化的BTK抑制劑。伊布替尼2013年底上市，2018年全球銷售額已經(jīng)達(dá)到62.05億美元，是當(dāng)之無愧的重磅品種。而澤布替尼是中國首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的自主研發(fā)抗癌藥。百濟(jì)神州在兩個適應(yīng)癥上正在與伊布替尼開展頭對頭Ⅲ期臨床試驗，極有可能成為me-better甚至是Best-in-class品種。
分化加劇
根據(jù)海通證券總結(jié)，2018年是第二波國產(chǎn)創(chuàng)新藥的收獲元年。從2003年開始，中國第一批歸國科學(xué)家做創(chuàng)新藥研發(fā)如貝達(dá)、微芯等，第一批本土企業(yè)如恒瑞也開始投入創(chuàng)新研發(fā)，這些企業(yè)在2011年之后逐步開始享受十年投資成果。2014年后的藥政改革吸引大波科學(xué)家、投資家，醫(yī)藥行業(yè)科研創(chuàng)新開始呈現(xiàn)井噴苗頭，2018年正是這波投入的收獲期。
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