近日，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局高級(jí)研修學(xué)院和沈陽(yáng)藥科大學(xué)國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心共同主辦的“藥品上市許可持有人制度高級(jí)研討會(huì)”上，勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國(guó)）有限公司總經(jīng)理羅家立稱：“藥品上市許可持有人制度有望入法，也就意味著MAH在全國(guó)推廣，合同生產(chǎn)的商業(yè)模式將在全國(guó)推開�！�
據(jù)統(tǒng)計(jì)，從目前受理的藥品上市許可持有人注冊(cè)申請(qǐng)主體來(lái)看，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)申報(bào)占比超過(guò)了50%，這個(gè)數(shù)據(jù)表明制度的實(shí)施有效地激發(fā)了研發(fā)人員的創(chuàng)新積極性，制度紅利初步顯現(xiàn)。
今年8月，國(guó)家總局在總結(jié)前期試點(diǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的基礎(chǔ)上，再次發(fā)布《總局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》，進(jìn)一步探索持有人的權(quán)利義務(wù)和法律責(zé)任、委托生產(chǎn)中的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)銷售全鏈條的責(zé)任體系等十個(gè)方面的事宜，加快推進(jìn)持有人制度試點(diǎn)工作。
制度設(shè)計(jì)是希望這些創(chuàng)新型藥企可以實(shí)現(xiàn)他們的發(fā)明價(jià)值，從而進(jìn)一步鼓勵(lì)研發(fā)者進(jìn)行更多的發(fā)明和創(chuàng)新。不過(guò)，作為申請(qǐng)MAH的創(chuàng)新型企業(yè)，不僅僅享受著紅利，也面臨著巨大的壓力。羅家立介紹：“作為創(chuàng)新型企業(yè)，作為藥品上市許可持有人，承擔(dān)著對(duì)藥品質(zhì)量和安全的責(zé)任。理論上講，需要對(duì)合同生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管。但是，這些企業(yè)有些只是10人或20人的小團(tuán)隊(duì)，怎么監(jiān)督合同生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系？”
合同生產(chǎn)仍待完善
據(jù)記者了解，合同生產(chǎn)在國(guó)外尤其是歐美已是一個(gè)非常成熟的商業(yè)模式�？紤]到藥物生產(chǎn)的固定投資非常大，對(duì)于一個(gè)尚未上市的新產(chǎn)品而言，做這樣的投資有巨大的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)給企業(yè)帶來(lái)負(fù)擔(dān)。
而對(duì)于一個(gè)已上市的產(chǎn)品而言，如果長(zhǎng)期占用企業(yè)的產(chǎn)能，也會(huì)影響新產(chǎn)品的研發(fā)和上市。因此在歐美等國(guó)家，往往會(huì)采取騰籠換鳥的方式，當(dāng)產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的平臺(tái)期，就可以采取合同生產(chǎn)的方式，自己的工廠則轉(zhuǎn)而開發(fā)新產(chǎn)品。
羅家立認(rèn)為：“實(shí)際上，委托方和受托方共同關(guān)心的是在委托合同生產(chǎn)活動(dòng)中，藥品的質(zhì)量能否保障，MAH對(duì)藥品的有效性、可及性包括安全性是否有絕對(duì)的責(zé)任，因?yàn)檫@是藥品的固有風(fēng)險(xiǎn)部分。藥品生產(chǎn)質(zhì)量包括其質(zhì)量控制，以及生產(chǎn)成本與工藝，這些都是受托方的責(zé)任。到病人使用環(huán)節(jié)，還存在使用風(fēng)險(xiǎn)，如何把這三方面聯(lián)系起來(lái)，需要探索一個(gè)合適的解決方案�！�
中國(guó)醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)孫生新認(rèn)為：“在這種情況下，為了保證藥品安全，我們需要對(duì)MAH的資質(zhì)進(jìn)行一些認(rèn)定，我們不得不考慮，MAH是真的要研發(fā)新藥，還是借此圈錢，不僅僅要對(duì)持有人本身，還有他們的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估，來(lái)確認(rèn)他們是否有能力履行相應(yīng)的責(zé)任。另一方面，我們需要建立良好的商業(yè)保險(xiǎn)制度，讓保險(xiǎn)公司來(lái)制約MAH，以避免MAH無(wú)力賠償時(shí)，無(wú)法保護(hù)患者的利益。最后，在我國(guó)發(fā)展MAH過(guò)程中，應(yīng)該發(fā)揮保險(xiǎn)公司和第三方評(píng)估機(jī)構(gòu)的作用，對(duì)MAH、受托的合同生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行專業(yè)的評(píng)估，評(píng)估之后在監(jiān)管部門進(jìn)行備案，這樣就能抓住一些風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)�！�
作為合同生產(chǎn)模式，從監(jiān)管的角度講，未來(lái)在產(chǎn)品獲批，受到GMP監(jiān)管主要是生產(chǎn)場(chǎng)地。因此，CMO企業(yè)對(duì)自己的要求會(huì)更高，因?yàn)镃MO一定是需要多產(chǎn)品、多客戶模式來(lái)提高自身的利潤(rùn)。
在這一監(jiān)管背景下，一旦一個(gè)產(chǎn)品、工序變更發(fā)現(xiàn)警告或違規(guī)，整個(gè)工廠的資質(zhì)就會(huì)受到質(zhì)疑，企業(yè)就失去了生存的條件。在這種情況下，全球受托的企業(yè)沒(méi)有一個(gè)愿意與委托方共同造假，或者拿著委托方假的生產(chǎn)工藝在受托方生產(chǎn)。
羅家立從另一個(gè)角度分析指出：“不僅僅委托方要對(duì)受托方的資質(zhì)進(jìn)行審核，受托方自然也會(huì)對(duì)委托方的資質(zhì)進(jìn)行審核。一方面，我們需要從法規(guī)角度建立機(jī)制，另一方面，受托方也要對(duì)委托方進(jìn)行嚴(yán)格的審查�！�
CMO不存在“多小散亂”
在MAH實(shí)施以前，盡管受托人的主體都是生產(chǎn)企業(yè)，但在中國(guó)，為了獲得GMP證書，沒(méi)有完全不擁有藥品的生產(chǎn)企業(yè)。但在現(xiàn)行法規(guī)下，委托生產(chǎn)依然存在，出口藥品的合同生產(chǎn)一直大行其道。
正是由于國(guó)際市場(chǎng)的錘煉，使得這一領(lǐng)域涌現(xiàn)出很多有實(shí)力的企業(yè)，不會(huì)出現(xiàn)“多小散亂”格局。
國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)發(fā)展決定了目前比較成熟的CMO專注小分子化學(xué)藥，尤其是化學(xué)原料藥和中間體，已經(jīng)上市的企業(yè)有合全、博騰、凱萊英、美諾華，主要是做出口業(yè)務(wù)，這也是因?yàn)闅W美是上市持證人制度，原料藥采用DMF管理。
制劑CMO做得比較好的有杭州民生，該企業(yè)通過(guò)了美國(guó)FDA檢查，國(guó)內(nèi)試點(diǎn)MAH制度后，上海公布的首批名單中就有研發(fā)企業(yè)安必生選擇杭州民生作為落地工廠申請(qǐng)MAH。杭州澳亞是專注于凍干產(chǎn)品的CMO，已經(jīng)有很多國(guó)內(nèi)企業(yè)委托其生產(chǎn)，也建立了凍干技術(shù)培訓(xùn)中心，儼然成為凍干領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)之一。
目前國(guó)內(nèi)制劑工廠的CMO業(yè)務(wù)主要還是來(lái)自亞非拉地區(qū)的出口業(yè)務(wù)，是直接比拼價(jià)格的“白刃戰(zhàn)”。
很多藥廠愿意承接CMO業(yè)務(wù)，但一般都是在自身產(chǎn)品無(wú)法填滿空余產(chǎn)能的情況下的一種策略，并不是以CMO作為核心業(yè)務(wù)。
海門慧聚藥業(yè)有限公司總經(jīng)理鄒平介紹了公司開展合同生產(chǎn)的進(jìn)展，他表示：“從2003年開始到2016年，實(shí)際上我們跟國(guó)外的公司就開展了十幾個(gè)品種的合同生產(chǎn)。
隨著MAH制度的實(shí)施，在配套政策出臺(tái)以后，僅僅一年半的時(shí)間，我們已經(jīng)和國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)企業(yè)通過(guò)合同生產(chǎn)的方式，進(jìn)行了十幾個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)合作。已經(jīng)有兩個(gè)品種進(jìn)入臨床Ⅲ期，這一政策的實(shí)施，對(duì)CMO產(chǎn)業(yè)的發(fā)展確實(shí)帶來(lái)了巨大的推動(dòng)作用�！�
值得注意的是，MAH由于關(guān)注研發(fā)，他們提供的工藝路線不可能簡(jiǎn)單復(fù)制，對(duì)醫(yī)藥CMO企業(yè)的生產(chǎn)工藝要求較高。如果醫(yī)藥CMO企業(yè)采取簡(jiǎn)單復(fù)制、不對(duì)工藝優(yōu)化作深入的研究，則會(huì)放大生產(chǎn)失敗的概率。
近年來(lái)，臨床新藥的委托方經(jīng)常提供實(shí)驗(yàn)室內(nèi)克級(jí)產(chǎn)品的路線基礎(chǔ)，如果無(wú)深厚技術(shù)基礎(chǔ)的醫(yī)藥 CMO 企業(yè)進(jìn)行全面細(xì)致的研究、開發(fā)和優(yōu)化，其放大生產(chǎn)面臨失敗幾乎是必然的。
因此，醫(yī)藥 CMO 企業(yè)不能僅僅做加工廠，還必須進(jìn)行一系列的技術(shù)研發(fā)、工藝優(yōu)化、破壞性實(shí)驗(yàn)、參數(shù)調(diào)整等確保生產(chǎn)順利進(jìn)行。
從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)看，不同醫(yī)藥 CMO 企業(yè)通過(guò)搭建技術(shù)平臺(tái)開發(fā)出的新技術(shù)和新工藝是其主要的營(yíng)銷手段，某一項(xiàng)技術(shù)可以在多種藥物原料藥的生產(chǎn)中得到產(chǎn)業(yè)化運(yùn)用，醫(yī)藥 CMO 企業(yè)尋求的是能與這項(xiàng)技術(shù)相契合的藥物，獲得制藥公司的訂單。通過(guò)銷售技術(shù)得到后續(xù)訂單的核心競(jìng)爭(zhēng)力并不受任何限制。
作為全球最大的生物制藥合同生產(chǎn)商之一，勃林格殷格翰為全球前20強(qiáng)制藥企業(yè)做合同生產(chǎn)，目前在全球生產(chǎn)市場(chǎng)銷售的47個(gè)產(chǎn)品重組蛋白產(chǎn)品，27個(gè)是由勃林格殷格翰生產(chǎn)。
羅家立強(qiáng)調(diào)：“目前，合同生產(chǎn)本身的性質(zhì)是多產(chǎn)品、多客戶、多監(jiān)管體系的融合體，對(duì)CMO企業(yè)來(lái)說(shuō)，他們需要面臨很多的變量，畢竟每個(gè)客戶的情況都不同。作為合同生產(chǎn)企業(yè)，需要完全滿足委托方的要求。在這種情況下，合同生產(chǎn)企業(yè)不能固守一成不變和固定死板的監(jiān)管體系，必須有承擔(dān)多產(chǎn)品、多客戶、多監(jiān)管職能的體系�！�
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